MOTS-c

MOTS-c (Mitochondrial Open Reading frame of the Twelve S rRNA-c) es un péptido mitocondrial de 16 aminoácidos codificado dentro del gen 12S rRNA del DNA mitocondrial. Secuencia: MRWQEMGYIFYPRKLR. Peso molecular aproximado 2174 Da. Se distribuye liofilizado en presentaciones de 10 mg y 40 mg. Se trata del primer péptido derivado del mtDNA caracterizado funcionalmente como hormona mitocondrial endógena.

MOTS-c modula la homeostasis metabólica activando la vía AMPK, que a su vez incrementa la captación de glucosa GLUT4-dependiente en músculo esquelético, aumenta la oxidación de ácidos grasos y suprime la lipogénesis hepática. Lee et al. (Cell Metab 2015) demostraron que MOTS-c suprime de novo la biosíntesis de purinas vía inhibición de AICAR, acumulando AICAR y activando AMPK. Adicionalmente regula expresión génica nuclear translocándose al núcleo bajo estrés metabólico, lo que lo posiciona como mediador retrógrado mitocondria-núcleo.

Estudios preclínicos en ratón reportan vida media plasmática corta (15-60 minutos) tras administración IP o SC, con distribución preferente a músculo esquelético, hígado y tejido adiposo. La biodisponibilidad oral es despreciable. Niveles endógenos plasmáticos en humanos disminuyen con la edad y con sedentarismo, recuperándose tras ejercicio agudo en cohortes investigativas pequeñas (Reynolds et al., 2021).

Lee et al. (Cell Metab 2015) caracterizaron el descubrimiento y el efecto sobre AMPK y sensibilidad a insulina en ratón. Reynolds et al. (Nat Commun 2021) reportaron incremento de MOTS-c plasmático tras ejercicio agudo en humanos jóvenes. Kim et al. (Aging Cell 2018) describieron efectos sobre densidad ósea en modelos murinos ovariectomizados. Lu et al. (J Mol Endocrinol 2019) caracterizaron acción sobre adipogénesis. Yang et al. (2020) exploraron rol en cardioprotección post-isquemia.

Aplicaciones investigativas: modelos de resistencia a insulina y diabetes tipo 2, obesidad inducida por dieta alta en grasa, sarcopenia y declives metabólicos asociados a la edad, hígado graso no alcohólico, osteoporosis post-menopáusica en modelo murino, cardioprotección isquemia-reperfusión, ejercicio y adaptaciones metabólicas, y biología del envejecimiento mitocondrial.

Protocolos preclínicos comunes administran 0.5-15 mg/kg/día IP o SC en ratones, 4-12 semanas, con endpoints de glucosa basal, prueba de tolerancia a glucosa (GTT), tolerancia a insulina (ITT), peso corporal, masa grasa por DEXA y biomarcadores hepáticos. Estudios in vitro emplean concentraciones 1-10 µM en miotubos C2C12 o hepatocitos primarios con análisis de captación de glucosa con 2-NBDG y oxidación de palmitato por Seahorse.

Reconstituir con agua bacteriostática estéril. Para 10 mg usar 1-2 mL (concentraciones 5-10 mg/mL); para 40 mg usar 2-4 mL. Agitación rotatoria suave; el péptido es soluble en medio acuoso a pH fisiológico. Para concentraciones altas considerar pequeño volumen inicial de ácido acético 0.6% seguido de dilución con agua, evitando precipitación.

Liofilizado bajo conservación seca, oscura y refrigerada mantiene integridad por al menos 24 meses. Reconstituido recomendado uso dentro de 14-30 días refrigerado a 2-8 °C. Evitar ciclos repetidos de congelación-descongelación; para almacenamiento prolongado alicuotar a -20 °C de uso único.

Perfil de seguridad preclínico favorable a dosis estudiadas (hasta 15 mg/kg en estudios murinos crónicos). No se han descrito toxicidades hepáticas, renales o hematológicas relevantes. Por su acción AMPK los modelos diabéticos requieren monitoreo de glucemia. Producto estrictamente para investigación, no apto para uso humano ni veterinario.

Frente a humanina (otro péptido mitocondrial), MOTS-c se centra en metabolismo de glucosa y AMPK mientras humanina es citoprotectora y antiapoptótica. Frente a metformina, MOTS-c activa AMPK por mecanismo distinto (acumulación de AICAR) sin actuar sobre el complejo I mitocondrial. Frente a 5-Amino-1MQ (inhibidor de NNMT), ambos modulan metabolismo pero por dianas independientes; en investigación se exploran como complementarios.

MOTS-c fue descrito por Changhan Lee y Pinchas Cohen (USC) en 2015 como el primer péptido mitocondrial bioactivo derivado del 12S rRNA caracterizado funcionalmente. El hallazgo abrió el campo de los SHLPs (small humanin-like peptides) y consolidó la idea de que el mtDNA codifica péptidos reguladores sistémicos más allá de las subunidades clásicas de la cadena respiratoria.